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Comparison of the Anti-Prion Mechanism of Four Different Anti-Prion Compounds, Anti-PrP Monoclonal Antibody 44B1, Pentosan Polysulfate, Chlorpromazine, and U18666A, in Prion-Infected Mouse Neuroblastoma Cells

机译：Pri病毒感染的小鼠成神经细胞瘤细胞中四种不同抗Pri药化合物，抗PrP单克隆抗体44B1，多聚糖戊聚糖，氯丙嗪和U18666A的抗Pri药机理的比较

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摘要

Molecules that inhibit the formation of an abnormal　isoform of prion protein (PrPSc) in prion-infected　cells are candidate therapeutic agents for prion　diseases. Understanding how these molecules inhibit　PrPSc formation provides logical basis for proper　evaluation of their therapeutic potential. In this study, we extensively analyzed the effects of the anti-PrP monoclonal antibody (mAb) 44B1, pentosan polysulfate (PPS), chlorpromazine (CPZ) and U18666A on the intracellular dynamics of a cellular isoform of prion protein (PrPC) and PrPSc in prion-infected mouse neuroblastoma cells to re-evaluate the effects of those agents. MAb 44B1 and PPS rapidly reduced PrPSc levels without altering intracellular distribution of PrPSc. PPS did not change the distribution and levels of PrPC, whereas mAb 44B1 appeared to inhibit the trafficking of cell surface PrPC to organelles in the endocytic-recycling pathway that are thought to be one of the sites for PrPSc formation. In contrast, CPZ and U18666A initiated the redistribution of PrPSc from organelles in the endocytic-recycling pathway to late　endosomes/lysosomes without apparent changes in the distribution of PrPC. The inhibition of lysosomal function by monensin or bafilomycin A1 after the occurrence of PrPSc redistribution by CPZ or U18666A partly antagonized PrPSc degradation, suggesting that the transfer of PrPSc to late endosomes/lysosomes, possibly via alteration of the membrane trafficking machinery of cells, leads to PrPSc degradation. This study revealed that precise analysis of the　intracellular dynamics of PrPC and PrPSc provides important information for understanding the mechanism of anti-prion agents.
机译：在inhibit病毒感染的细胞中抑制inhibit病毒蛋白异常异构体（PrPSc）形成的分子是candidate病毒疾病的候选治疗药物。了解这些分子如何抑制PrPSc的形成为正确评估其治疗潜力提供了逻辑基础。在这项研究中，我们广泛分析了抗PrP单克隆抗体（mAb）44B1，戊聚糖多硫酸盐（PPS），氯丙嗪（CPZ）和U18666A对in病毒蛋白（PrPC）和PrPSc的细胞亚型的细胞内动力学的影响感染pr病毒感染的小鼠神经母细胞瘤细胞，以重新评估这些药物的作用。 MAb 44B1和PPS迅速降低了PrPSc的水平，而没有改变PrPSc的细胞内分布。 PPS不会改变PrPC的分布和水平，而mAb 44B1似乎抑制了细胞表面PrPC向内吞再循环途径中的细胞器的运输，这被认为是PrPSc形成的部位之一。相比之下，CPZ和U18666A启动了PrPSc从内吞再循环途径中的细胞器到晚期内体/溶酶体的重新分布，而PrPC的分布没有明显变化。 CPZ或U18666A发生PrPSc重新分布后，莫能菌素或巴氟霉素A1对溶酶体功能的抑制部分拮抗了PrPSc的降解，这表明PrPSc向晚期内体/溶酶体的转移可能导致细胞膜转运机制的改变。 PrPSc降解。这项研究表明，对PrPC和PrPSc的细胞内动力学的精确分析为理解抗-病毒剂的机理提供了重要的信息。

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